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    公开号:WO1990013539A1
    申请号:PCT/JP1990/000553
    申请日:1990-04-27
    公开日:1990-11-15
    发明作者:Kiyoshi Yoshida；Toyokazu Hiranuma；Mitsugu Hachisu；Yuko Ishii；Takako Taniguchi；Kiyoaki Katano；Fukio Konno；Takashi Tsuruoka；Shigeharu Inoue
    申请人:Meiji Seika Kaisha, Ltd.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 新規 置換 'ピぺラジン誘導体及び脳機能障害改善剤 技 術 分 野
    [0002] 本発明は哺乳動物の脳の機能障害を改善する作用を 有し、 従って脳機能障害による種々の症状を改善する 医療効果を有する新規な N -置換ピぺラ ジン誘導体及び それの医薬用途に関する。 更に具体的には、 本発明は 新規な N -置換ピぺラジン誘細導体に関 し、 また該ピペラ ジン誘導体を有効成分と して含有する脳機能障害改善 剤に関する。
    [0003] 従 来 技 術
    [0004] 一般に、 哺乳動物、 特に人間の脳の組織は、 他の臓 器組織と比べ酸素の需要量が高いので、 脳の虚血等に 原因する酸素の不足状態に対して脳は極めて感受性が 高いと言われる。 それ故に脳虚血等に由来して脳に起 る ァ ノ キシァ （血液酸素欠乏） や脳の酸素不足状態か ら脳を保護する作用を示す化合物は脳機能障害改善剤 と して有用である。
    [0005] 老人性痴呆症は脳血管障害や脳内のエネルギー代謝 障害が原因と される脳機能の障害に起因する と言われ る。 従来、 種々 の薬剤が抗痴呆薬と して開発されてき た。 しかし、 老人性痴呆の発生機序、 並びに脳血管障 害に起因する記憶障害な らびにその記憶障害の発生の 機序が未だ必らずしも明確にされていないのが現状で ある。 これ らの病気に有効な医薬化合物を見出す方法 は未だ十分には確立されていない。 正常動物に記憶障 害 （アムネシア amnesia) を惹起させる方法と して、 核酸や蛋白質の合成を阻害する薬物ゃ抗コ リ ン薬の投 与、 あるいは脳ァ ノ キシァ （anoxia) ゃ虚血負荷を加 える方法がある。 実験的に惹起されたアムネシァのモ デル動物を用いて、 記憶障害を改善あるいは予防する 薬物の開発が試みられている。 また、 低圧又は常圧下 で酸素不足の吠態下に置く こ と によ り 、 即ち酸素不足 の条伴の負荷によ り惹起した脑ァノキシァをもつモデ ル動物を用いて、 脳ァノ キシァの悪影響を軽減する作 用を有し且つこう して脳循環代謝又は脳内エネルギー 代謝を改善するのに有効である化合物を開発する こ と も試みられている （例えば 「日薬理誌」 85^. 323〜 328 頁 ( 1985) ； 同誌 11、 445〜456頁（1986) ； 特開昭 54 -
    [0006] 117468号公報及びその封応の米国特許第 4， 369, 139号 明細書参照）。
    [0007] 他方、 脳神経細胞内のカルシウムイオンの濃度の過 度の上昇は、 細胞内の各種リパ一ゼ （ホスホ リパ一ゼ A2等） 及びタ ンパク分解薛素を活性化し、 細胞膜を構 成する脂質、 細胞膜裏打ちタ ンパク等を分解し、 神経 細胞の機能の障害を引き起すこと が知られている。 従 つ て、 脳神経細胞内膜へのカルシ ウムイオンの取 り込 みを抑制する効果を有する化合物は有用な脳細胞保護 剤と して期待できる。 また、 哺乳動物の脳から摘出された脳血管の試料に おいて、 血管の収縮を有意に抑制する作用 を有する化 合物も脳機能障害改善剤と して期待できる CStefanov ich, ら 「Drug Develop . Res. J 6 , 327 , (1985 ) 及び Grome, ら「Drug Develop. Res. J 互， 111，（ 1985 )参照〕 更に、 供試化合物の投与後に、 哺乳動物の顏動脈中 の血液の流れを停止させる こ と によ り、 脳の全体に虚 血状態を惹起させた場合に、 脳内の虚血状態に脆弱な 脳細胞が壊死する率を低減できる作用すなわち虚血時 の脳細胞の保護作用 を有する化合物も脳機能障害改善 剤と して期待できる Clzumiyama, Κ·ら（"Acta Neurol. Scan L j 214 - 200，（1988) , (Effects of dihydroer- gotoxine mesylate on delayed neuronal death in t he gerbil hippocampus,)参照〕。
    [0008] 近年、 老令人口の増加に伴ない、 高令者の脳機能障 害を予防又は治療する有効な薬剤が渴望されている。 本発明者らは、 これら要望に答えるべ く種々 の研究を 行って来た。 本発明の 目的は脳循環改善作用及び 又 は脳細胞保護作用を含めて、 哺乳動物、 特に人間の脳 の機能障害の改善作用を有する新規化合物を提供する こ とである。
    [0009] 発 明 の 開
    [0010] 本発明者らは上記の 目的について鋭意、 研究を重ね た。 その結果、 下記の一般式（ I )で示される新規な! ; - 置換ピぺラ ジン化合物を創製する こ と に成功 した。 ま たこれら新規化合物が哺乳動物の脳ァノ キシァに対し てす ぐれた保護作用、 脳神経細胞内膜へのカルシウム 取り込み抑制作用及び/又は脳細胞保護作用を示し、 また、 摘出脳血管標本においても、 血管の収縮に対す る有意な抑制作用を示すこ と を見出した。 したがって 本発明に係る下記の一般式（ I )で示される新規な N-置 換ピペラジン誘導体は、 それの医療効果と して、 脳血 管の拡張と血管抵抗の減少による脳循環の改善、 並び に血管攣縮の予防と治療及び脳虚血部の細胞の壊死の 予防と治療、 更には脳動脈の硬化の防止等の劾果を奏 する こ と が期待される薬剤である こ と を見出 した。 こ れらの知見に基づいて本発明を完成した。
    [0011] すなおち、 第 1 の本発明による と、 一般式（ I )
    [0012] (C )m a
    [0013] /
    [0014] Z-N N-Y ( I )
    [0015] ノ
    [0016] 〔式中、 mは 2又は 3 の整数でぁ リ 、 Ra及び Rbは互い に同じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又は 炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基で あ り、 Z と Yは互いに同一ではな く 、 Zは次式
    [0017]
    [0018] (式中、 n は 2〜 4 の整数であ り 、 R1はべンジル基、 ハロゲン置換されたべンジル基、 フエ二ル基、 炭素数 1 〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素 数 1 〜 S のアルコ キシ基であ り 、 R2及び R3は互いに同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハロ ゲン原子である） で示される置換されたフ ヱ ノ キシァ ルキル基又は次式
    [0019]
    [0020] (式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 2つの R7は互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハ ロゲン原子である） で示される ω ， ω -ジフエ 二ノレアル キル基又は次式
    [0021]
    [0022] (式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 2つの R8は互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子、 ノヽロ ゲン原子、 ヒ ドロ キシ基又は炭素数 1 〜 6 の直鎖状あ るいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 S のアルコ キシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル 基又は次式
    [0023] (式中、 t は 1 〜 4の整数であ り、 R1 R2及び R3は夫 々 に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -フ エニルアルキル基であ り ； さ らに Υは水素原子 又は（ 〜CS)アルキル基又はヒ ドロ キシ 〜 ）ァル キル基又は（ 〜 Cs )アルコキシカルボ二ル 〜 ）ァ ルキル基又は次式
    [0024] の 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-ァセチル基又は次式
    [0025] 0
    [0026] II ノ
    [0027] — CHZ— C—
    [0028] ヽ
    [0029] の 2-ォキソピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基又は次 式
    [0030]
    [0031] (式中、 R4、 Rs及ぴ Rsは互いに同じでも異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又は 〜 Cs )アルコ キシ基である が但し R4、 Rs、 Rsはすべて同時に水素である こ と がな い） の置換されたベ ンジル基又は次式
    [0032] (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及ぴ1^は前 記と同 じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ- ω -フ ェ ニルアルキル基又は次式
    [0033]
    [0034] (式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子である） で示される ω ， ω -ジフエニルァ ルキル基又は次式
    [0035] (式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び RGは前 記と同じ意味をもつ） で示される置換されたべンゾィ ル基あるいは置換されたベ ンゾィルアルキル基又は次 式 — (C¾) Η~€Η'
    [0036] R£ OH
    [0037] (式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 Rc、 Rd及び Reは夫 々 に水素原子又は 〜 Cs )アルコ キシ基又はハロゲン 原子であ り、 Rfは水素原子又は（ 〜 Cs )アルキル基で あ り、 但し Rf がアルキル基の時には ] 7 はゼロであるが
    [0038] H
    [0039] しかし r が 1 〜 2 の整数である時には R 、 CR 及び R 0 うちの何れか 2つ又は 3つが同時に（ 〜 Cs )アルコキ シ基である こ とがない） で示される ω -ヒ ドロ キシ- ω
    [0040] -置換フヱニルアルキル基又は次式
    [0041]
    [0042] (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R R 及び R jは 夫々 に水素原子、 ヒ ドロ キシ基、 （ 〜 Cs )アルキル基 又は（C^〜 ）アルコキシ基であるが、 但し q が 1であ る時には R 、 Rh及び R jのう ちの少な く とも 1っはヒ ド 口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベン ジル基又は置換フエネチル基又は次式
    [0043] Rk K fノ
    [0044] (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り 、 R4、 Rs及ぴ Rsは夫 々 に前記と 同 じ意味をもち、 R kは（ 〜C S )アルキル基 であ る）で示される ω -ヒ ド ロ キシ- ω -アルキノレ- ω -フ ェ ニルアルキル基である〕 で表わされる -置換ピペラ ジン誘導体、 またはそれの薬理学的に許容される酸付 加塩が提供されるものである 。
    [0045] 上記の薬理学的に許容される酸付加塩の例には、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸な どの薬 理学的に許容される無機酸、 及び蟻酸、 酢酸、 プロ ピ オン酸、 コハク酸、 グリ コール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マ レイ ン酸、 安息香酸、 サ リ チル 酸、 メ タ ンスルホン酸等の薬理学的に許容される有機 酸、 さ ら にァスパラ ギン酸、 グルタ ミ ン酸等のア ミ ノ 酸と の付加塩がある。
    [0046] 本発明によ る一般式（ I )の新規化合物は、 酸素不足 の状態における脳が脳機能を低下する こ と か ら脳を保 護する作用 を示し、 また脳血管の収縮を抑制する作用 を示し、 脳神経細胞へのカルシ ウムイ オンの取 り込み を抑制する作用 を示し、 更に脳ァ ノ キシァ に特に敏感 な脳海馬領域の脳細胞を壊死か ら保護する作用 を有す るも のであ り 、 これ ら の こ と か ら、 本発明化合物は臨 床上では、 脳梗塞、 脳動脈硬化症、 多梗塞性痴呆、 等 の治療に有用であ り 、 また精神の障害、 例えば自発性 低下、 感情障害、 問題行動、 知的機能の障害の改善又 は治療に有用である 。 本発明の一般式（ I )の化合物の好ま しい実施態様に は、 以下に示す式（ I -1)から式（ I -19)までの各式で 表わされる 19群の化合物が包含される。
    [0047] (1) 次式
    [0048] 〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は水素原子であって且つ Y1は水素原子 2-才キソ ピロ リ ジノ -卜ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される N-置 換ピペラジン誘導体。
    [0049] (2) 次式 (1-2)
    [0050] 〔式中、 nは 2〜 4 の整数でぁ リ、 Riはべンジル基で あ り、 R2及び R3は水素原子であって且つ Y2は次式
    [0051] (式中、 R4、 Rs及び Rsは互いに同 じかまたは異なって もよ く、 水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (3) 次式
    [0052]
    [0053] 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及ぴ R3は水素原子であって且つ Y3は次式
    [0054]
    [0055] (式中、 R4、 Rs及び Rsは同 じでも異なっ てもよ く 、 水 素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示される N -置換ピぺラジン誘導体。
    [0056] (4) 次式
    [0057] 〔式中、 Pは 0 〜 3 の整数、 R7は水素原子又はハロゲ ン原子であ リ且つ Y4は水素原子又は 2-ォキソ ピロ リ ジ ノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ- 1-カルボ二 ルメチル基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導 体。 (5) 次式
    [0058] 〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であつて、 Rz及び R3 は夫々に水素原子又はハロゲン原子であるか、 若し く は R1はフエニル基であ り、 また R2及び R3は夫々 に水素 原子である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (6) 次式
    [0059] 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り 、 R2及び R3は夫々 に水素原子であっ て且つ YSは ( 〜 CS )アルキル基、 ヒ ドロキシ 〜 CS )アルキル基 又は 〜 CS )アルコキシカルボニル 〜 ）アルキル 基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0060] (7) 次式
    [0061] (CH XT- -Y6 (1-7) 〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル墓であ り 、 R2 及ぴ R3は夫々 に水素原子又はハロゲン原子であって且 つ は次式
    [0062] (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される !'-置換ピぺラジン誘導体。
    [0063] (8) 次式 (1-8)
    [0064] 〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はアルキル基又 はアルコ キシ基又はべンジル基であ り 、 R2及び R3は夫 々 に水素原子であって且つ Y7は水素原子又は次式
    [0065] (式中、 g は 1 〜： 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び R ま夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基であるが但 し R1がベンジル基の時は Y7は水素原子である こ と がな い〕で示される IV-置換ピぺラジン誘導体。 (9) 次式
    [0066] 〔式中、 mは 2又は 3 の整数であ り、 nは 2 〜 4 の整 数であ り、 2つの Rsは夫々 に水素原子又はハロゲン原 子であって且つ Y7は水素原子又は次式
    [0067] (式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Reは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0068] (10) 次式
    [0069] Rd
    [0070] 〔式中、 nは 2 〜 4 の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であ り、 R2及び R3は 夫々 に水素原子であ り且つ Ysは次式
    [0071] (式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子である）の基である〕で示される！ M-置換ピ ペラジン誘導体
    [0072] (11) 次式
    [0073] -€H(CH2)pHV N— Y9 (I -11)
    [0074] 〔式中、 mは 3 の整数であ り、 p は 0 〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又はハロゲン原子であ り且つ Ysは水 素原子であるか又は次式
    [0075]
    [0076] (式中、 R4、 Rs及ぴ RSは夫々 に水素原子又はメ トキシ 基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘 導体。
    [0077] (12) 次式
    [0078]
    [0079] 〔式中、 mは 3 の整数であ り、 n は 2 〜 4 の整数であ リ、 R1はべンジル基であ り、 R2及び R3は水素原子であ リ且つ Y7は水素原子又は次式
    [0080] (式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Reは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0081] ( 13 ) 次式 (CH2)t— N; N— Y1 ( I -13)
    [0082] 〔式中 t は 1 〜 4の整数であ り、 R1 . R2及び R3は同じ でも異なっていてもよ く 、 水素原子又はメ トキシ基で あ り且つ は水素原子、 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-ァセ チル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ- 1-カルボニルメチル 基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0083] ( 14) 次式
    [0084] R4
    [0085] 、
    [0086] - >+- CH— (CHz)p→i N— (¾)<!— CH- ( I - 14) ノ / I
    [0087] OH RB
    [0088] 〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 q は 1 〜 2 の整数 であ リ 、 R4、 Rs及ぴ Rsは同じでも異なってもよ く、 水 素原子又はメ トキシ基でぁ リ、 R7は水素原子又はハロ ゲン原子を示す〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体 ( 15 ) 次式.
    [0089] R1
    [0090] ' (CHz)n— 一Y1D (ト 15) 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は夫々 に水素原子であ り且つ Y1 Dは次 式
    [0091] (式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは水 素原子又は（ 〜 ）アルコ キシ基である） の基、 ある いは Y1 Dは次式
    [0092] (式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 Rc、 Rd及び Reは夫 々 に水素原子又は（ 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ トキ シ基又はハロゲン原子であ り 、 Rf は水素原子又は （C
    [0093] 〜 Cs )アルキル基であ リ、 但し Rf がアルキル基の時に は r はゼロである）の基であるか又は Y1 °は次式
    [0094]
    [0095] (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り、 Rg、 f ^及び Rjは夫 々 に水素原子、 ヒ ドロ キシ基又は（ 〜 Ce )アルキル基 又は （ 〜 Ce )アルコ キシ基、 特にメ トキシ基である） の基である〕 で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 一 ΐδ一
    [0096] (16) 次式
    [0097]
    [0098] 〔式中、 nは 2〜 4 の整数であ り、 Ra及び Rbは夫々 に
    [0099] 〜 Ce )アルキル基であ リ、 R1はべンジル基であ リ 、
    [0100] R2及び R3は夫々に水素原子であ り 、 且つ Y7は水素原子 又は次式
    [0101] (式中、 qは 1 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕で示 される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0102] (17) 次式
    [0103] 〔式中、 nは 2〜 4の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は夫々 に水素原子であ り、 Y11は次式
    [0104] (式中、 qは 1 〜 2の整数であ り 、 R4、 Rs及び Rsは水 素原子又は 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ ト キシ基で あ リ、 Rkは（C 〜 Cs )アルキル基である）の基である〕で 示される N-置換ピぺラジン誘導体。
    [0105] (18) 次式
    [0106] 〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子であ リ且つ Y12は次式
    [0107] (式中、 r は 0 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは水 素原子又は 〜 ）アルコ キシ基、 特にメ トキシ基で ある）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体 (19) 次式
    [0108] 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り且つ Yaは水素原子又 は（ 〜 C4)アルキル基又は次式
    [0109] (式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R'は水素原子又は 〜 ；）アルコ キシ基であ リ且つ 及び R は夫々 に ( 〜（4)アルコ キシ基である） の ω -〔3,4-ジ（Cェ〜 C4) アルコ キシ-又は 2 , 3， 4-ト リ （ 〜 C4 )アルコ キシ-フエ ニル〕 - ω -ヒ ド ロ キジ-アルキル基である〕 で示される 1-N-〔（2-ベ ン ジルフ エ ノ キシ）ァノレキノレ〕 -4-Ν-置換 又は非置換ピぺラジン。
    [0110] 上記の式（ェ - 1)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 な化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。
    [0111] 1- 〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジン (後記の実施例 1 の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル） 力ノレ ボニルメ チル〕ピぺラジン （後記の実施例 17の化合物）、 1-C2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ） ェチル〕-4-〔（2-才キソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラ ジン（後記の実施 例 24の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフ I ノ キシ）プロ ピ ル〕ピぺラジン （後記の実施例 12の化合物）、 1- C3-C2- ベ ン ジノレフ エ ノ キシ）プロ ピノレ〕 - 4 -〔（ 2 -ォ キ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン（後記の 実施例 25の化合物） 及び、 卜〔3 -（2-ベンジルフエ ノキ シ）プロ ピル〕 -4-〔 （ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセ チル〕ピぺラジン（後記の実施例 16の化合物）。
    [0112] 上記の式（ I - 2)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。 ( i ) 1 - 〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4- (2- メ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キシ）ェチル〕 -4- (3-メ ト キシベンジル） ピペラ ジ ン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (4-メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 -4- ( 2， 3 - ジメ ト キシベンジル）ピペラジ ン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (3,4-ジ メ ト キシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2 ·-ベンジルフ ェ ノ キシ）ェチル〕 - 4- ( 2， 4 - ジメ ト キシベンジル） ピぺ ラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4- (2， 5 -ジメ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔2- (2-ベンジ ルフエ ノ キシ）ェチル〕 - 4- (2,6-ジメ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 - 4 - (3， 5-ジメ ト キシベンジル） ピぺラ ジン、 1-〔 2- ( 2-ベ ンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4- (2,3,4-ト リ メ ト キシべ ンジル） ピぺラジン（後記の実施例 49の化合物）、 1-C2 -(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4-(3，4，5-ト リ メ ト キシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キシ）ェチル〕 -4- (2 , 3 , 5 - ト リ メ ト キシベンジル） ピぺ ラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフ エ ノ キシ） ェチノレ〕- 4- (2， 4， 5- ト リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベ ンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4- (2,4,6-ト リ メ ト キシべ ンジル） ピぺラジン及び、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフ エ ノ キ シ） ェチル〕 -4- ( 2， 3， 6- ト リ メ ト キシベンジル）ピペラ ジン。 ( ji ) 1-〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2 -メ トキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフ ェ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (3-メ トキシベンジル） ピペラ ジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (4- メ トキシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフ ェ ノ キシ） プロ ピル〕 -4- (2， 3-ジメ トキシベンジル）ピ ペラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4 -(3，4-ジメ トキシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベ ンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- ( 2， 4-ジメ ト キシベン ジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2， 5-ジメ トキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3 - (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- ( 2， 6-ジメ トキ シベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キ シ）プロ ピル〕 - 4- (3， 5-ジメ トキシベンジル） ピペラジ ン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2， 3， 4-ト リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベン ジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (3 , 4， 5-ト リ メ ト キシべ ンジル）ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）プ 口 ピゾレ〕 -4- (2， 3， 5-卜 リ メ トキシベンジル）ピぺラジン 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4- (2，4， 5-卜 リ メ ト キシベンジル） ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジル フエ ノキシ）プロ ピル〕 -4- (2， 4，6-卜 リ メ 卜キンべンジ ル）ピぺラジン、 1-〔 3- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピ ル〕 -4- ( 2， 3， 6-ト リ メ ト キシベンジル）ピぺラジン。
    [0113] 上記の式（1-3)の N-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。
    [0114] ( i ) 卜〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2 - ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2-メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕 ピペラジ ン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (3-メ トキシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、
    [0115] 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キ シ -2- (4-メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラ ジン、 1-〔2 - ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒ ド 口 キシ - 2 - ( 2， 3-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕 ピぺラジン、 1 -〔 2 - ( 2 -ペンジノレフエ ノ キシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒ ド ロ キシ - 2 - (3， 4-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン （後記 の実施例 19の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(2，4-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフ ヱ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2，5-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕 - 4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(2，6-ジメ ト キシ フエ 二 ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕-4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2- (3，5-ジメ ト キシ フエ 二 ル） ェチル〕ピぺラジン （後記の実施例 52の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キ シ - 2- ( 2， 3 , 4- ト リ メ ト キン フエ ニル）ェチル〕 ピペラ ジ ン （後記の実施例 54の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフ ェ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド 口 キシ -2- (3,4， 5- ト リ メ 卜 キシ フエ ニル）ェチル〕 ピぺラジン （後記の実施例 56 の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4- 〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2,3， 5-卜 リ メ トキシ フエ 二ル）ェチ ル〕ピぺラジン、 1 〔2-(2-べンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕 -4-C2-ヒ ドロ キシ -2-(2，4,5-ト リ メ トキシ フヱニル） ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェ チル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キシ -2- (2， 4， 6 - ト リ メ トキシフエ ニル）ェチル〕ピぺラジン及ぴ、 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ） ェチル〕-4-〔2 - ヒ ドロ キシ -2- (2,3,6-ト リ メ トキシフエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン。
    [0116] (ii ) 〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2- ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2-メ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジ ン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (3-メ トキシ フエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キシ - 2- (4-メ トキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1- 〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ドロ キ シ -2-(2，3-ジメ トキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-C2-ヒ ドロ キシ -2-(3， 4-ジメ ト キシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン (後記の実施例 31の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (2， 4-ジメ トキシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2,5-ジメ トキ シ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフ ェ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2， 6-ジメ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジル フエ ノ キシ）プロ ピノレ〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2-(3,5-ジメ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕 ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジ ルフエ ノ キシ）プ α ピル〕 -4-〔2-ヒ ド ロ キシ -2- (2，3，4- ト リ メ トキシ フエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- ( 2- ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔 2 - ヒ ド ロ キシ - 2- (3， 4， 5-ト リ メ トキシ フエ 二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔3- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）プロ ピノレ〕 -4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2-(2，4，5-ト リ メ ト キシ フエ 二ル）ェチル〕ピペラ ジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔2- ヒ ド ロ キシ - 2- ( 2， 3， 5-ト リ メ ト キシフェ ニル）ェチル〕 ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プ口 ピル〕 -4- C2 - ヒ ド ロ キシ -2- (2，4， 6-ト リ メ ト キシ フエ 二ル） ェチル〕ピぺラジン及び 1-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ） プロ ピル〕 -4-〔2 - ヒ ド ロ キシ -2- (2,3,6-ト リ メ ト キシ フエ ニル）ェチル〕ピぺラ ジン。
    [0117] 上記の式（1-4)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的 化合物の例には、 下記に列挙した化合物がある。
    [0118] ( i ) 1 -ジフエ 二ルメチル - 4-〔（ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン、 1-ジフエ ニル メチル -4-〔（ 2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕ピ ペラジン、 1 - (4， 4-ジフエ ニル）ブチル - 4-〔（ 2-ォキ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル） カルボニルメチル〕ピぺラジン、 及び 1 - (4，4-ジフェ ニル）ブチル-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1 -ィル）ァセチル〕 ピぺラジン。 ( ii ) 1-〔ビス（4-ク 口 口 フエニル）メチル〕ピぺラジン (後記の実施例 13の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエ ニル）プチル〕ピぺラジン（後記の実施例 14の化合物）、 1- (ビス（4 - フルオルフ：!： ニル）メチル〕-4-〔（2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後 記の実施例 21の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエ二 ル）メチノレ〕 -4-〔（2 - ォキソピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチ ル〕ピぺラジン （後記の実施例 22の化合物）、 1-〔4，4- 〔ビス（4-フルオルフエ ニル）ブチル〕 - 4-〔（2 - ォキソ ピ 口 リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後記 の実施例 23の化合物）及び 1 -〔4 , 4-〔ビス（4-フルオルフ ェニル）ブチル〕 -4-〔（2 - ォキソ ピロ リ ジン- 1 -ィル）ァ セチル〕ピペラジン（後記の実施例 18の化合物）。
    [0119] また、 前記の式（ I - 5 )の N-置換ピぺラジン誘導体の 具体的な化合物の例には、 後記の実施例 2 〜 5 の化合 物力、ある。
    [0120] 前記の式（ I - 6)の化合物の具体例には、 後記の実施 例 44、 45、 46の化合物がある。
    [0121] 前記の式（ I - 7)の化合物の具体例には、 後記の実施 例 31、 34、 35、 36、 37、 42、 52、 54、 55、 56、 57等の 化合物がある。
    [0122] 前記の式（ I - 8 )の化合物の具体例には、 後記の実施 例 6 、 7 、 38、 39、 40、 41、 42等の化合物がある。
    [0123] 前記の式（ I - 9 )の化合物の具体例には、 後記の実施 例 8 、 9 、 32、 33、 43、 69等の化合物がある。 式（ 1 -10) の化合物の具体例には、 後記の実施例 47 及び、 48の化合物がある。
    [0124] 式（ 1 -11) の化合物の具体例には、 後記の実施例 14 及び 68の化合物がある。
    [0125] 式（ 1 -12) の化合物の具体例には、 後記の実施例 10 及び 67の化合物がある。
    [0126] 式（ 1 -13) の化合物の具体例には、 後記の実施例 26 及び 27の化合物がある。
    [0127] 式（ 1 -14) の化合物の具体例には、 後記の実施例 28、 29及び 30の化合物がある。
    [0128] 式（ 1 -15) の化合物の具体例には、 後記の実施例 50、 51、 58、 59、 60の化合物がある。
    [0129] 式（ 1 -16) の化合物の具体例には、 後記の実施例 65 及び 66の化合物がある。
    [0130] 式（ 1 -17) の化合物の具体例には、 後記の実施例 62、 63及び 64の化合物がある。
    [0131] 式（ 1 -18) の化合物の具体例には、 後記の実施例 61 の化合物がある。
    [0132] 更に、 式（ 1 -19) の化合物の具体例には、 後記の実 施例 1 、 19、 44及び 54の化合物が包含され、 本発明に おいて特に重要な化合物である。 なお、 実施例 1 、 19、 44及び 54の夫々の化合物は、 前出の式（ 1 -1)の化合物、 式（ I -3)の化合物、 式（ I -6)の化合物及び式（ I -7)の 化合物にも重複的に包含される。
    [0133] 本発明による一般式（ I )の N-置換ピぺラジン誘導体 の化学的製造は、 ピぺラジン又はホモピぺラジンを原 料と して用い、 この化合物に導入すべき置換基 Zの種 類又は構造と、 置換基 Yの種類又は構造に応じて適当 な方法によつて原料.化合物に基 Z及び基 Y を導入する ことによって行う ことができる。 適当な合成法の例に は、 下記の 8通りの方法、 すなわち A法〜 H法がある。 またこれらの A法〜 H法の 2つ又はそれ以上を適当に 組合おせることによって一般式（ I )の化合物を製造で さる。
    [0134] A法 ： この A法は次式 ノ (C )ffl Ra
    [0135] Z-N N-H ( I a)
    [0136] ノ
    [0137] Rb
    [0138] (式中、 m 、 Z 、 Ra及び Rbは前記と同じ意味である） で表わされる型の本発明化合物の製造に適する。 すな わち、 この A法は、 次式
    [0139] (CH2)ffl、ノ Ra
    [0140] H-N N-B (Π)
    [0141] ノ
    [0142] (式中、 mは 2又は 3の整数であ り、 Ra及び Rbは前記 と同じ意味であ り、 B は加水素分解によ り脱離し易い ァ ミ ノ保護基、 例えばベンジル基又はべンジルォキシ カルボニル基である） の 保護ピぺラジン又はホモ ピぺラ ジンに次式 A-CHO (m)
    [0143] 〔式中、 Aは次式 で示される基又は次式 で示される基又は次式 で示される基又は次式 で示される基であ り ； II及び p は前記と同じ意味であ リ、 R1 , R2、 R3、 R7及び R sは前記と同じ意味である〕 で表わされるアルデヒ ド化合物を反応させ、 次いで還 元剤、 例えば水素化ホウ素ナ ト リ ウム （NaBH4 )、 又は シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム（NaCNBH3 ) 又は蟻酸を 反応させ、 これによ り次式
    [0144] (式中、 A、 B , Ra、 Rb及び mは前記の意味の通りで ある） の縮合生成物を生成させ、 次いで式（IV )の化合 物をアミ ノ保護基 B の脱難のために常法で加水素分解 反応にかけ、 前出の式（ l a ) の化合物を生成する こと から成る。
    [0145] この A法において、 式（ Π )の 1- N-保護ピぺラジン又 はホモピぺラジンと式（ ΠΙ )のアルデヒ ド化合物との縮 合反応は、 原料化合物及び反応剤に不活性な有機溶媒、 好ま し く はメタ ノール， エタ ノール、 ジォキサンの如 き有機溶媒中で、 塩酸や酢酸のような酸の存在下或は 非存在下に- 20 °C〜10 (TCの温度範囲で行う こ と ができ る。 この反応は 1 〜24時間で完了する （後記の実施例 1 の工程 3及び 4参照）。
    [0146] 次いで、 式（IV )の化合物から脱保護のための加水素 分解を行い、 その反応終了後、 結晶化、 沈驟化、 シ リ 力ゲルクロマ 卜グラ フィ 一等によ リ生成物を精製する と、 式（ l a ) で示される型の本発明化合物を収得でき る。 更に、 これを必要に応じて酸との付加塩に転化し してこれの酸付加塩を収得できる。
    [0147] B法 ： この方法は前記の式（ I a) で表おされる型の 本発明化合物の製造に適する別法である。 すなわち、 の B法は、 次式
    [0148] H-N N-H (V)
    [0149] V ノ
    [0150] (式中、 mは 2又は 3 の整数である） で示される ピぺ ラジン又はホモピペラジンに次式
    [0151] A-CH2 - X { (式中、 Αは前記と同じ意味であ り、 Xは脱離基であ る） で示されるハライ ドR ，，化合物又は他の官能性化合物 を塩基の存在下に縮合させて、 これ ίこよ り次式
    [0152] (CH2)m、 Ra
    [0153] A-CHZ -N N-H
    [0154] V ノ
    [0155] Rb
    [0156] の化合物、 換言すれば前記の式（ l a ) で表わされる型 の本発明化合物を生成する こ と か ら成る （後記の実施 例 1 2の工程 3 を参照）。
    [0157] 前出の式（ V )における脱雛基 Xはハロゲン原子、 例 えば塩素、 臭素、 ヨ ウ素等である こと ができる。 また 基 Xは、 アルキルスルホニル才キシ基又はァ リールス ルホニルォキシ基、 例えばメ タ ンスルホニルォキシ基. ト リ フ ロ ロ メ タ ンスルホ二ノレ才 キ シ基、 P- トノレエ ンス ルホニルォキシ基等である こと ができる。 酸結合剤と して作用する塩基と しては、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機塩基、 卜 リ エチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 N， N -ジメチルァニ リ ン等の有機塩 基を用いることが出来る。 上記の縮合反応は、 不活性 な溶媒中、 好まし く はジク ロルメタ ン、 DMF、 ジォキ サン、 ベンゼン、 DMS0等中で、 - 20 °C〜： L 00 °Cの温度範 囲で行う こ とができる。 反応は 1〜24時間で完了する 反応終了後、 結晶化， 沈澱化、 シリ カゲルカラムク ロ マ 卜グラ フィ 一等によ り反応生成物を精製し、 必要に 応じて酸と の付加塩に転化して式（¾1 )、 すなわち式 ( I a )の化合物又はこれの酸付加塩が収得できる。 C法 ： この C法は、 次式
    [0158] ノ CH2)ra、 Ra
    [0159] H-N N-D 01)
    [0160] ノ
    [0161] (式中、 m、 Ra及び Rbは前記と同じ意味であ り、 Dは 水素原子であることがない以外は一般式（ I )における Y と同じ意味である） で示される 1-N-置換ピぺラジン 又はホモピぺラジンに前記の式（VE )の化合物、 すなわ ち式
    [0162] A— CH2— X (VE) (式中、 A及び Xは前記と同じ意味である） のハライ ド化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下で縮合 させて、 これによ り次式
    [0163] Z- N-D ( l b) ノ
    [0164] Rb (式中、 m、 Ra、 R b、 Z及び Dは前記と同じ意味であ る） で表おされる型の本発明化合物を生成する こ と か ら成る（後記の実施例 16参照）。 この C法は、 前記の B 法と全く 同じ要領で実施できる。
    [0165] D法 ： この D法は、 次式
    [0166]
    [0167] (式中、 m 、 Ra、 Rb及び Zは前記と同じ意味である） で示される 4- N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘 導体又はそれの無機又は有機塩を次式
    [0168] X-E (K) (式中、 Xは前記と同 じ脱離基であ り、 E は水素原子 である こと がない以外は一般式（ I )における Y と同じ 意味を有する） で示されるハライ ド化合物又は他の官 能性化合物を塩基の存在下又は不存在下で縮合反応さ せ、 これによ り次式
    [0169] (CH 、 &
    [0170] Z-N N-E ( I c) ' /
    [0171] Rb
    [0172] (式中、 m、 Z 、 Ra、 Rb及び Eは前記と同じ意味であ る） で表おされる型の本発明化合物を生成する こ と か ら成る （後記の実施例 19参照）。 前出の式（K )の反応剤化合物中の脱籬墓 Xは、 ハロ ゲン原子、 例えば塩素、 臭素、 ヨ ウ素等であることが できる。 また脱離基 Xはアルキルスルホニルォキシ基 又はァリールスルホニルォキシ基、 例えばメタ ンスル ホニルォキシ基、 ト リ フロ ロメタ ンスルホニルォキシ 基、 Ρ-トルエンスルホニルォキシ基等であるこ とがで きる。 上記の縮合反応は塩基の存在下でも行う ことが できる。 その塩基と しては、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機塩基、 R -ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン、 Ν， Ν-ジメチルァニリン等の有機塩 基を用いる こ とができる。 上記の縮合反応は無溶媒で も、 また溶媒中、 好ま し く はジク ロノレメ タ ン、 ジク ロ ルェタ ン、 DMF、 ジォキサン等中でも行う ことができ る。 この反応は- 30 °C〜100 °Cの温度範囲で、 30分〜 24 時間で行う ことによ リ完了する。
    [0173] E ： この E法は次式 ズ CH2)m、 a
    [0174] Z-N N-H ( l a) ■ /
    [0175] (式中、 m、 Ra、 Rb及び Zは前記と同じ意味である） で示される 4-N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘 導体又はそれの無機又は有機塩を次式
    [0176] (式中、 r 'は 1 〜 2 の整数であ り、 R 4、 R s及び R sは前 記と同じ意味である） で示されるァセ ト フエ ノ ン誘導 体とホルムアルデヒ ドあるいはこれを化学的均等化合 物と に縮合させ、 これによ り、 次式 ζ ¾)ιηゝぐ R
    [0177] 2-N Ν— CH2— (CH2)r,— C ( I d)
    [0178] ノ II
    [0179] 0
    [0180] Rb
    [0181] (式中、 m、 r '、 R 、 R 、 R 4、 R s、 R s、 及び Zは前 記と同じ意味である。 ） で表わされる型の本発明化合 物を生成する こ と から成る （後記の実施例 20の中段参 照）。 上記の縮合反応は無触媒ない しは 酸又は塩基の 存在下でも行なう こ とが出来る。 酸と しては蟻酸、 酢 酸、 メ タ ンスルホン酸、 P- トルエンスルホン酸等の有 機酸、 塩酸、 硫酸等の無機酸を用いる こ と ができる。
    [0182] ホルムアルデヒ ドの化学的均等化合物と しては、 ノ、。 ラホルムアルデヒ ド、 ト リオキサン、 ホルムアルデヒ ドアセタール、 ホルムアルデヒ ドア ミ ノアセタール等 を用いる こ と ができる。
    [0183] 上記の反応は適当な溶媒中、 好ま し く はメ タ ノール、 エタ ノール、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラン、 ジォキサン又はこ れと水との混合溶媒又は水中でも行なう こ と ができる。 20〜： 1 00 °Cの温度範囲で 30分〜 24時間反応を行なう こ と によ り完了する。 F ¾ ： この F法は次式
    [0184] (Id)
    [0185] (式中、 qは 1〜 2の整数であ り 、 m、 Ra、 R4、 Rs、 Rs、 及び Zは前記と同じ意味である） で表おされ る化合物のカルボニル基（C = 0)を還元し、 これによ り 次式
    [0186] (式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 m、 Ra、 Rb, R4、 Rs、 R6 , 及び Zは前記と同じ意味である） で表おされ る型の本発明化合物を生成する ことから成る （後記の 実施例 20の後段参照）。
    [0187] この F法において用いる還元剤は、 NaBH4、 LiAlH4、 LiBH4、 NaCNBHa , 等の還元剤であることができる。 あ るいは、 接触還元法を用いることができる。 適当な溶 媒、 好ま し く はエーテル、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジォ キサン等中、 一 78〜20°Cの温度範囲で 1〜24時間還元 反応を行う ことによ リ、 目的生成物を得ることができ る。
    [0188] G法 ： この G法は次式 (Id) (式中、 q は 1 〜 2 の整数であ り， m、 Ra、 Rb、 R4 , Rs、 R6、 及び Zは前記と同じ意味である） の化合物を 次式
    [0189] R MgB r (21)
    [0190] 〔式中、 R は炭素数 1 〜 6のアルキル基である〕 で示 されるアルキル ' マグネシウム ' ブロマイ ド （グリニ
    [0191] R - ヤール試薬） をグリ ニャール反応の常法で反応させ、 これによ り、 次式
    [0192] (If)
    [0193] (式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 m、 R 、 R 、 R4、 R5、 R6、 及び Z は前記と 同 じ意味であ り 、 Rk は （ 〜CS ) アルキル基である） で表おされる型の本発明化 合物を生成する ことから成る（後記の実施例 60参照）。
    [0194] H法 ： この H法は次式
    [0195] / (CH2) R
    [0196] Z-N N-H (la) ノ
    [0197] (式中、 m、 R 、 R 、 及び Zは前記と同 じ意味である） の化合物を次式 0
    [0198] II
    [0199] HO— C一 CH2— Pi
    [0200] 0 の 2-ォキソ ピロ リジノ - 1 -酢酸又はこれの活性エス ルと縮合によ り反応させ、 これによ り次式
    [0201] ( I g)
    [0202] (式中、 m、 Ra、 Rb、 及び Zは前記と同じ意味である） で表わされる型の本発明化合物を生成する ことから成 る（後記の実施例 18参照）。
    [0203] 前記の 2-ォキソ ピ Π リジノ - 1-酢酸の活性エステル と しては、 N， N-ジシク ロへキシルカルボジイ ミ ドの存 在下の N-ヒ ドロキシコノヽク酸イ ミ ド、 N-ヒ ドロキシべ ンズト リアゾ一ル等とのエステルを用い得る。 またァ ルキルォキシカルボニルォキシ基例えばェ 卜キシカル ボニルォキシ基、 イソブチルォキシカルボニルォキシ 基等とのエステルも使用できる。
    [0204] 上記の縮合反応は無溶媒でも無水の有機溶媒中、 好 ま し く はジク ロノレメタ ン、 ジク ロノレエタ ン、 DMF、 ジ ォキサン等中でも行う こ と ができる。 反応は- 3 0 °〜 100 °C の温度範囲で、 30分〜 24時間行う こ とによ り完 了する。 反応終了後、 反応生成物は結晶化、 沈澱化、 シ リ カ ゲルカラムク ロマ トグラ フィ ー等によ り精製し、 必要 に応じて酸との付加塩に転化できる。
    [0205] 本発明による一般式（ I )の化合物は、 脳神経細胞内 膜へのカルシ ウムイオンの取込みを抑制する作用、 脳 血管の収縮を抑制する作用、 減圧下に低酸素条件を負 荷させて惹起したマウスの脳ァノ キシァからマウスを 保護する作用及びスナネズミ脳海馬の脳細胞が虚血下 に起す障害から海馬細胞を保護する作用を有するが、 これらの作用を有する こ と を例証する試験を以下に示 す。 また、 本発明化合物の急性毒性を評価する試験も 記載" 5 る。
    [0206] 〔 1〕 脳神経細胞膜画分（ラ ッ ト脳 Pz画分）へのカルシ ゥムイオン取り込みを抑制する効果の試験。
    [0207] tfistar系ラ ッ トの脳 （小脳は取、除 た） を用いて脳 細胞 P2画分を調製した。 KC1脱分極刺激によ リ起る脳 細胞 P2画分への4 sCaの取り込みを本発明化合物が抑制 する作用を調べた。
    [0208] 使用 した脳細胞 P2画分の調製は次のよ う に行っ た。 ラ ッ 卜の脳を素早く取り 出 し、 小脳を取除き、 残り の 脳組織にホモジネー ト液（0.32M sucrose, 5mM HEPES, PH7.4)を 10倍量加えて脳組織をホモジナイズした。 ホ モジナイズで得られたホモジネー ト物を、 1 , 000 X g で 10分間遠心し、 得られた上清を更に 17 , 000 X gで 10 分間遠心した。 得られた沈澱を再度、 上記と同じホモ ジネー ト液中に懸濁した後、 17, 000 X gで 10分間遠心 した。 得られた沈澱を Caの非存在下のイ ンキュベーシ ョ ン液（132mM NaCl, 5mM KC1、 1.2raM NaH2P04 , 1.3mM MgCl2 , lOmM glucose, 及ぴ 20mM Tris-HCl. pH7,4)中 に懸濁し、 17, 000 x gで 10分間遠心し、 更に得られた 沈澱を 1.2mM CaCl2を含むイ ンキュベーショ ン液中に 懸濁し、 17, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた沈澱 を 1.2mM CaCl2を含むィ ンキュベーショ ン液で懸濁し、 得られた懸濁液を脳細胞 P2面分と して実験に用いた。 なお前記の操作はすべて 4 °Cで行い、 最終沈澱が得ら れた後 4時間以内で下記の Ca取り込み実験を行っ た。
    [0209] Ca取り込み実験は、 Blausteinの方法（「J. Physiol. J 247, 617〜655 (1975)参照） に準じ KC1脱分極剌澈法を 使用 して行った。 すなおち、 脳細胞 P2画分に本発明の 供試化合物を添加し、 そ して P2画分を 32°Cで 15分間プ レイ ンキュベーショ ンにかけ、 そこへ4 sCaを含む脱分 極液 (137mM KC1、 1.2mM NaH2P04、 1.3mM MgCl2、 1.2 mM CaCl2、 lOmM glucose及び 20mM Tris-HCl, PH7.4) を等量加えて、 KC1脱分極による P2分画への4 sCaの取 リ込みを 32°Cで 3分間行わせた。 反応の停止は、 等容 量の氷冷停止液（120mM NaCl, 5mM KC1、 30m EGTA/ Tris、 PH7.4)を加えて攪拌して行っ た。 その後、 直ち に反応混合液を Whatman glass filter (GF/C)上で吸引 瀘過 し、 フ ィ ル タ ー上の残留物を 5mMの永冷洗浄液 (132mM choline - Cl、 5m KC1、 1.2mM NaHaP04. 1.3mM MgCl2、 1.2mM CaCl2、 lOmM glucose, 20mH Tris-HCl, PH7.4) で 2 回洗浄した。 フィ ルタ一は乾燥させた後、 フイ ノレタ ー上の残留物について液体シンチ レーシ ョ ン カ ウ ンターで放射活性を測定した。 なお、 脳細胞 P2画 分への供試化合物の添加はプレインキューべショ ン開 始と同時に行っ た。 また、 蛋白濃度は牛血清アルブミ ン を標準と して、 Lowryらの方法（「J. Biol. Chem.J 193 , 265〜275 (1951)参照）に従って測定した。
    [0210] 本発明化合物を 10_SM又は 10 Mの濃度で加えた場合 におけるラ ッ ト脳細胞 P2画分への4 sCa取リ込みに対す る抑制率（％)を求め、 表 la及び表 lbに記載した。 本発 明の供試した化合物は後記の実施例 を参照して同定 される（以下も同様である）。 比較化合物と してフルナ リジンを同様に試験した。
    [0211] 1 a 供試化合物 x(実施例 No
    [0212] カルシウムィォン取込み抑制率（％ ) (供試濃度 1(TSM)
    [0213] 1 45
    [0214] 18 26
    [0215] 19 20
    [0216] 21 88
    [0217] 24 36 ；
    [0218] ：• 9 68 i
    [0219] 56 32
    [0220] 62 67
    [0221] 63 61
    [0222] 32 83
    [0223] 67 62 フルナリジン (比較） 16
    [0224] 〔2〕 脳血管（家兎脳底動脈）の収縮を抑制する作用の 。
    [0225] 体重 2.5〜3.5kgの白色雄性家兎を放血によ リ致死せ しめ、 直ちに、 脳底動脈と胸部大動脈を別々 に摘出し ラセン標本と した。 それらの標本を、 混合ガス（95%、 02 -5 % C02 ) を通気 し た 32°Cに保っ たク レ ーブス液 (NaCl , 118m ； KC1, 4.7mM ； MgCl2 , 1.2m ； CaClz . 2.54raM ； KH2 P04. 1.19mM ； N'aHC03. 25m ； glucose, llmM)を満した器官槽（5mfi)中に懸垂した。 ク レーブス 液内で脳底動脈は 0.2g、 胸部大動脈は 1.5 g の静止張 力のもとで約 1 時間平衡化した。 その後、 KC1を累積 的に器官槽内のグレーブス液中に加えて、 動脈標本の 収縮反応を等尺性に記録 した。 供試化合物は前記の KC1添加 10分前にク レーブス液中に加えて置いた。 供 試化合物を添加する前の動脈の収縮と、 供試化合物の 添加後における KC1による動脈の収縮と を比較する こ とによ り、 KC1による動脈収縮に対する供試化合物の 抑制作用を評価した。 KC1濃度と動脈収縮率との関違 を示す作用曲線について動脈収縮の最大反応を 50%抑 制する こ とのできる供試化合物のモル濃度の負の対数 値を PD'2値と して算定し、 それらの値を表 2 に記載し た。 表 2
    [0226] ¾y脈
    [0227] 〔 3〕 減圧下の低酸素条件の負荷によ り脳ァノキシァ を起したマウスの生存時間を延長する効果の試験。
    [0228] 1群の 6匹の ddY系マ ウ スを用い、 本発明の供試化 合物（投与液量が 0。lmfi/10 g となるように、 1 %Tween 80を含む精製水に溶かした水溶液の形） を腹腔内投与 した。 投与 30分後に、 透明な密閉容器に 1匹ずつ入れ、 真空ポンプで 190nmHgに減圧した。 減圧開始時点から マウスが呼吸停止によ リ死亡するまでの時間（秒）を測 定し、 その測定時間を生存時間（秒）と した。
    [0229] 1 % の Tween80を含むが供試化合物を含まない精 製水を投与したマ ウ ス対照群を同様に試験した時の生 存時間に対する本発明化合物投与群の生存時間の比を 求め、 その比に 100をかけた値を表 3 に記載した。
    [0230] 表 3
    [0231] 表 3 (繞き）
    [0232] 〔 4〕 スナネズミ の脳の海馬部の細胞が虚血条件下で 起す障害から細胞を保護する作用の評価試験。 スナネ ズ ミ に 1 % T ween 80を含む精製水に溶解 し た供試化合物の溶液を腹腔内投与（i.P.)し、 30分後に ネズミ を無麻酔下で背位に固定して頸動脈を外科的に 露出させた。 両側の頸動脈の血流をク リ ップで 5分間 止めて脳を虚血条件下に置いた。 ク リ ップを外して血 流を再開通させた後、 傷口を接着性樹脂で急速に閉じ てネズミ をケージに静置した。
    [0233] 対照虚血試験群及び偽手術群には、 供試化合物を含 まず 1 % Tween80のみを含む精製水の 0.5mJ2ノ 100 g を 腹腔内投与した。 さ らに虚血群には供試薬物投与群と 同様に外科手術を施した。 偽手術群は、 頸動脈を露出 させる外科手術を施したのみで、 血流を止めないまま 5分間放置した後に接着性樹脂で傷口を閉 じて しま う ものと した。 供試化合物の投与後 4 日 目 に、 再度、 無 麻酔下で背位にネズミ を固定し、 左心室からゾンデに よ り生理食塩水約 30ηιβを注入した。 次いで 10%ホルマ リ ン緩衡液約 30m£を注入して致死させた。
    [0234] その後、 全脳を摘出し 10%ホルマ リ ン緩衝液に浸し た。 ホルマ リ ン固定した脳をパラ フィ ン包埋後に厚さ 約 5卿の組織切片に切断し、 ニ ッ スル染色法によ り脳 細胞の染色を行なっ た。 こ の組織切片における海馬 CA1部位の一定面積内（250/αηζ) の神経錐体細胞数を数 え、 表 4 に記載した。 上記の処理を全く施さないネズ ミ正常群、 並びに対照虚血群のネズミ及び偽手術群の ネズミ の脳についても、 上記と同様に固定処理して、 夫々 の群のネズミ の脳の海馬 C A 1部位の一定面積内 ( 250輝2 )の神経錐体細胞数を数えて表 4 に記載した。
    [0235] スナネズミ の脳の海馬部の脳細胞は虚血状態下に置 かれて酸素供給が不足する と、 敏感に反応して壞死し 易いので、 供試化合物が虚血条件下の脳細胞に対して 細胞保護作用を有意に有する時には、 上記のよう に測 定した神経錐体細胞数（即ち生存細胞数）は、 供試化合 物を投与しなかっ た対照虚血群のネズミ の脳について 測定した上記の細胞数に比べて高いこ と が認め られる
    [0236] 表 4
    [0237] 上記の表 4 において、 比較化合物と して用いた KB 2796物質は次式
    [0238] - 2HC1
    [0239] で示された化合物であって、 特開昭 60-222472号公報 に記载される化合物である。
    [0240] 〔 5〕 急性毒性の試験。
    [0241] マ ウス（ddY系、 体重 25 g、 1群 5匹） を用いて経口 投与によ り急性毒性を試験した。 この試験で、 後記の 実施例 4 の化合物及び実施例 8 の化合物の LD S。値は 500 mg / kg以上である と認め られた。
    [0242] このこ と よ り、 一般式（ I )の本発明化合物は哺乳動 物に対して急性毒性が少ないと認め られる。
    [0243] 以上の評価試験の結果から明 ら かな如く 、 一般式 ( I )の本発明化合物は低毒性であ り、 しかも脳循環の 改善作用と、 脳細胞保護作用を有する化合物であるか ら、 脑機能障害改善剤と して有用であ り、 臨床に用い る と、 脳梗塞、 脳動脈硬化症、 頭部外傷及び多発性硬 化症等並びにそれら病気に基ずく精神の障害症状、 例 えば自発性低下、 感情障害、 問題行動、 知的機能障害 等を改善するのに有効である医療剤と して期待される それ故、 第 2の本発明によると、 一般式（ I )の化合 物を有効成分と して含有し且つ製薬学的に許容される 液体又は固体の担体を含有してなる脳機能障害改善剤 組成物が提供される。
    [0244] 本発明の一般式（ I )の化合物は経口或いは非経口 (筋肉内、 皮下、 静脈内等）的に投与される。 経口投与 用の該組成物の剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 散 剤、 顆粒剤、 シロ ップ剤等があ り、 また、 非経口投与 用の該組成物の剤型と しては注射剤、 坐薬等がある。 これら組成物の調製には、 慣用の担体、 すなわち賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤など を配合し う る。
    [0245] 担体、 すなわち賦形剤と しては、 例えば乳糖、 ブド ゥ糖、 コーンスタ ーチ、 ソルビッ ト、 結晶セルロース 等が、 崩壊剤と しては例えば、 デンプン、 アルギン酸 ナ ト リ ウム、 ゼラチン粉末、 炭酸カルシウム、 クェン 酸カルシ ウム、 デキス ト リ ン等が、 結合剤と しては例 えばジメチルセルロース、 ポリ ビニルアルコ ール、 ポ リ ビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセル口 —ス、 アラ ビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ド ロ キシプロ ピル セルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等が、 滑沢剤と し ては、 例えばタ ルク、 ステア リ ン酸マグネシ ウム、 ポ リエチ レングリ コール、 硬化植物油等が用い られる。 注射剤の調製にあたっては、 有効成分化合物に、 必 要によ リ緩衝剤、' PH調整剤、 安定化剤等が添加できる。
    [0246] 本発明による一般式（ I )の化合物の投与量は患者の 年令、 体重、 疾患の相違、 症状の程度によ リ異リ特に 限定されないが、 通常、 成人 1 日あた り 100〜 1500 mg 程度である。
    [0247] 次に本発明化合物の製造に必要な原料化合物の製造 を例示する参考例、 並びに本発明化合物の製造を示す 実施例及び本発明化合物を有効成分とする製剤の調製 例を示す。 参者例
    [0248] (1) 1 - (2-ベンジルフエ ノ キシ） -2， 2-ジェ トギシエタ ンの製造
    [0249] ジメチルホルムアミ ド 50πιβに 2-ベンジルフエ ノー ル 7 · 37 g (40.0ミ リ モル）、 2-ブロモ - 1、 1-ジエ トキシ ェタ ン 10.2 g (52,0ミ リモル）を溶解し、 その溶液に炭 酸カ リ ウム 11.4 g を加え 72時間 10CTCに加熱した。 そ の溶液を室温まで放冷後に水 200 で希釈し、 析出す る油状物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣 をシ リ カゲルカ ラムク ロマ 卜グラ フィ 一〔溶出溶媒 ： へキサン-酢酸ェチル（15： 1 )〕で精製し、 11.8 g (98 % )の無色油状物と して表題化合物を得た。
    [0250] NMR (CDC13 ) δ ； 1.21(t, 6H) , 4.59(dq, 2H) ,
    [0251] 4.63(dP, 2H)， 3.98(s, 2H)， 4.00(d, 2H)， 4.78(t, 1H)， 6.75〜6.95(m， 2H)，
    [0252] 6.95〜7.35(m， 7H)。
    [0253] (2) 2-ベンジルフヱ ノ キシァセ 卜アルデヒ ドの製造
    [0254] 前項（1)の工程で得られた 1- (2-ベンジルフ ノ キシ）
    [0255] - 2， 2-ジェ トキシエタ ン 12.0 g (40.0ミ リ モル） をテ ト ラ ヒ ド ロ フラン 60m£に溶解し、 その溶液に氷冷下 30% 過塩素酸 15mfiを加えた。 その混合液を、 永浴を取り去 つた後に室温下 48時間撹拌した。 得られた反応液を 1 し、 水洗、 乾燥後に減庄下濃縮した。 残渣をシ リ カゲ ルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー〔溶出溶媒 ： へキサン-ェ —テル（1 ： 1 )〕 で精製し、 8.32 g (92%)の無色油状 物と して表題化合物を得た。
    [0256] NMR (CDC13) δ ； 4.07(s, 2H)， 4.51 (s, 2H) , 6.72
    [0257] (d， 1H) , 6.79(t， 1H)， 7.05〜7.35 ， 7H) , 9.75(s, 1H)。
    [0258] 実施例 1
    [0259] 1-〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジンの 合成（ A法による）
    [0260] (1) 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジンの製造
    [0261] 参考例 1 ( 2 ), で得られた 2-ベンジルフエ ノ キシァセ ト アルデヒ ド 2.26 g (10.0ミ リ モル）をメ タ ノール 30DIJ2に 溶解し、 その溶液を - 10°Cに冷却した。 この冷却した 溶液へ 0.1N塩酸を加えて溶液の PHを 6.0に調整し、 こ こへ 1-ベンジルピペラジン 2 · 11 g ( 12 · 0ミ リ モル）を滴 下し、 10分間同温度で撹拌した。 得られた反応液にシ ァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 756 mg (12.0ミ リモル） を 少しずつ加えた。 反応温度を徐々 に室温まで上げ、 反 応混合物を一夜撹拌した。 メ タ ノールを留去した後、 IN水酸化ナ ト リ ウム 20πιβを加え、 析出する油状物を ク ロ ロホルムで油出した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧 下濃縮し、 得られる残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー（溶出溶媒 ： 酢酸ェチル）で精製し、 3.01 g (78%)の無色油状物と して表題化合物を得た。
    [0262] 爾 (CDC13) δ ； 2.46(br, 4H) , 2，55(br， 4H)，
    [0263] 2.78(t, 2H)， 3.50(s, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.07(t, 2H) , 6.84(d, 1H)， 6.88(t, 1H)， 7.06〜7.45(m， 7H)。
    [0264] (2) l-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン の製造
    [0265] 前記（1)の工程で得られた 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベン ジルフ エ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 1 , 78 g (4 · 60ミ リ モル） を酢酸 50mfiに溶解し、 その溶液へ 10%Pd-C 200· mgを加え、 常圧下に 18時間加水素分解した （1-ベンジ ル基の脱離）。 反応終了後、 反応液から触媒を濾別し、 瀘液をメタ ノールで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ減 圧下に濃縮した。 残渣に水 20mfiを加え、 永冷下 1N水酸 化ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 析出する油状物をク ロ ロホルム抽出した。 抽出液を乾燥、 濃縮後にシ リ カ ゲルカラムク ロマ トグラ フィー〔溶出溶媒 ： ク ロ ロホ ルム-メ タ ノール（ 5 ： 1 )〕で精製し、 966mg (71 % )の 油状物と して表題化合物を得た。
    [0266] 醒 (CDC13) δ ； 2.08(brs, 1H) , 2.50(brs, 4Η)，
    [0267] 2.76(t, 2H)， 2.87(m, 4H) , 3.97(s, 2Η) , 4.08(t, 2Η)， 6.8-6.92(m, 2H)， 7.03〜7.30(m, 7H)。
    [0268] El-Mass分析（M + ) ： 296
    [0269] 実施例 1 の方法に従っ て以下の実施例 2 〜実施例 11 の化合物を合成した。
    [0270] 実施例 2
    [0271] 1-〔2- (2-ベンジル -4-フルオルフエ ノ キシ）ェチル〕 ピぺラジン
    [0272] NMR (CDC13) S ； 2.51(br, 4H)， 2.78(t， 2H)， 2.88
    [0273] (m, 4H)， 3.92(s, 2H)， 4.07(t, 2H)， 6.70 (m, 1H)， 6.78(m, 2H) , 6.95〜 7 · 51 (m， 5H)。
    [0274] 実施例 3
    [0275] {2-〔2-(4-フルオルベンジル）フヱ ノ キシ〕ェチル } ピぺラジン
    [0276] NMR (CDC13) δ ； 1.70(br, 1H) , 2.43(br, 4Η)，
    [0277] 2.56(br, 4H)， 2.79(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.08(t, 2H) , 6.77(d, 1H)， 6.89(dd, 1H)，
    [0278] 6.97(dd， 2H)， 7.09(d, 1H)， 7.12(dd, 1H)， 7.18(dd, 2H)。
    [0279] 実施例 4
    [0280] 1 - {2-〔2- (4-フルオルベンジル） -4-プ ロ 口 フヱ ノ キ シ〕ェチル }ピペラジン
    [0281] NMR (CDC13 ) δ ； 1.65(br, 1H) , 2.42(br, 4Η) ,
    [0282] 2.56(br, 4Η) , 2.80(t, 2Η)， 3.90(s, 2H)，
    [0283] 4.05(t, 2H) , 6.77(dd, 1Η) , 6.78(dd, 1H) , 6.84(ddd, 1H) , 6.96(ddd, 1H) , 6.96(dd, 2H) , 7.16(dd, 2H)。
    [0284] 実施例 5
    [0285] l-〔2-(2-フエ ニルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン NMR (CDC13 ) δ ； 1.82(brs 1H) , 2.41 (br, 4Η) ,
    [0286] 2.53(br, 4Η)， 2.83(t, 2Η)， 4.10(t, 2H)， 6.95(d， 1H) , 7.04(ddd, 1H) , 7·25〜7·45 (m， 5H)， 7.55(dd, 2H)。
    [0287] 実施例 S
    [0288] l-〔2-(2-メ トキシフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 匪 (CDCla) δ ； 1.73(br, 1H) , 2.69(br, 4Η) ,
    [0289] 2.84(br, 4Η) , 2.89(t, 2Η)， 3.86(s, 3H) , 4.12(t, 2Η)， 6.82〜6.96(m, 4Η)。
    [0290] 実施例 7
    [0291] 1-〔2- (2-メチルフエ ノ キシ）ェチル〕ピペラジン 醒 (CDCla) δ ； 1.80(br, 1H)， 1.82(s, 3H) ,
    [0292] 2.56(br, 4Η)， 2.84(t, 2H) , 2.93(t, 4Η) , 4.16(t, 2Η) , 6.82(dd, 1Η)， 6.88(dd, 1H) , 7.20〜7.45(m， 2H)。
    [0293] 実施例 8
    [0294] l-〔2-(l-ナフ トキシ）ェチル〕ピぺラジン
    [0295] NMR (CDCla) 5 ； 1.62(br, 1H) , 2.56(br, 4Η) , 2.76
    [0296] (t， 2Η) , 2.85(t, 4Η) , 4.10(t, 2Η)， 6.84 (d， 1H)， 7.37(dd, 1H)， 7.43(d, 1H) , 7.45- 7.52(m, 2H) , 7.79(m, 1H)， 8.24(m, 1H)。 実施例 9 1-〔2-(2-ナフ トキシ）ェチル〕 ピペラジン
    [0297] NMR (CDC13) δ ； 2.3〜2.9(br， 8H)， 2.91(t, 2H) ,
    [0298] 4.20(t, 2H) , 7.14(d, 1H)， 7.16(dd, 1H)，
    [0299] 7.34(ddd, 1H)， 7.44(ddd, 1H)，
    [0300] 7.68〜7.78(m, 3H)。
    [0301] 実施例 10
    [0302] 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ホモピぺラジン NMR (CDC13 ) 5 ； 1.99(quin, 2H)， 2.79(t, 2H) ,
    [0303] 2.94(t, 2H) , 3.13(t, 2H) , 3.25(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.03(t, 2H) , 6.84(d, 1H) 6.92(t， 1H)， 7.10〜7.40(ra， 7H)。
    [0304] 実施例 11
    [0305] 1-〔 2- (4-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 隠 (CDC13 ) 6 ； 2.85(t, 2H) , 2.90(br, 4H) ,
    [0306] 3.23(br, 4H)， 3.92(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.80(d, 2H)， 7.09(d, 2H)， 7.13〜7.22(m， 3H) , 7.24〜7.32(m, 2H)。
    [0307] 参考例 2
    [0308] ( 1 ) 3 - ( 2-ベンジルフエ ノ キシ） - 1-プロパノールの製 造
    [0309] 2-ベンジルフエ ノール 2 · 73 g ( 15 · 0ミ リ モノレ）と 3-ブ ロモプロノヽ。ノール 2.78 g ( 20.0ミ リ モル）をジメ チルホ ル厶ア ミ ド 30m£に溶解 し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 4.14 g (30.0ミ リモル）を加え 100°Cで 4 日間加熱した。 冷却後、 反応液を水 lOOmfiで希釈し酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧留去した。 残渣を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ ー 〔溶出溶媒 ： 酢 酸ェチル -へキサン （ 1 ： 4 )〕で精製し、 2.43 g (67%) の無色油状物と して表題化合物を得た。
    [0310] NMR (CDC13) δ ； 1.98(quin, 2H)， 3.71(t, 2H) ,
    [0311] 3.98(s, 2H) , 4.07(t, 2H)， 6.8〜6.95(m, 2H) ,
    [0312] 7.0〜7.3(m， 7H)。
    [0313] (2) 1 - ブロモ -3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ノ ンの 前項（1)の工程で得られた 3-(2-ベンジルフヱ ノ キシ） - 1-プロノヽ0ノール 1 · 30 g (5.37ミ リ モル） と ト リ フエ二 ルホスブイ ン 1.83 g (6· 93ミ リモル）をァセ トニ ト リル 40πιβに溶解し、 その溶液に氷冷下に四臭化炭素 2.68 g (8.06ミ リモル）を少しずつ加えた。 永冷下に 1時間、 室温で 2時間撹拌した後、 反応液から溶媒を減圧留去 し た。 残渣を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出溶媒 ： 酢酸ェチル -へキサン（ 1 : 10)〕 で精製し、 1.31 g (80%)の無色油状物と して表題化合物を得た。
    [0314] NMR (CDC13) δ 2.23(quin, 2H) , 3.41(t, 2H) ,
    [0315] 3.96(s， 2H)、 4.06(t, 2H) , 6.8〜6.95(m， 2H) ,
    [0316] 7.00~7.40(m, 7H)。
    [0317] 実施例 12
    [0318] 1-〔3- (2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕ピペラジン の合成 （ B法によ る）
    [0319] ジメ チルホルム ァ ミ ド 20 Omfiに ピペラ ジン 4.31 g (50.0ミ リモル）， 炭酸カ リ ウム 2.07 g ( 15.0ミ リモル） と参考例 2 (2)で得られた 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフ エ ノ キシ）プロノ、0ン 3 · 81 g ( 12 · 5ミ リ モル） を加えてそ の溶液を室温下 16時間撹拌した。 反応液を水 500ηιβで 希釈し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を水洗、 乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ 卜グラ フィ ー 〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール ( 1 ： 3 )) で精製し、 3.43 g (89% )の無色油状物と し て表題化合物を得た。
    [0320] 隱 (CDC13 ) δ ； 1.87(br, 2H) , 2.43(m, 2H) ,
    [0321] 2.67(br, 4H) , 3.17(br, 4H)， 3.96(s, 2H) , 3.98(t, 2H)， 6.83(d, 1H) , 6.90(t, 1H)，
    [0322] 7.05〜7.40(m， 7H)。
    [0323] 実施例 12の方法に従って以下の実施例 13〜 16の化合 物を合成した。
    [0324] 実施例 13
    [0325] 1-〔ビス（4-フルオノレフェ ニル）メチル〕ピぺラジン NMR (CDC13) S ； 2.2〜2.70(br, 8H) , 4.21(s, 1H) ,
    [0326] 6.94(dd, 2Η)， 7.32(dd, 2H)。
    [0327] 実施例 14
    [0328] 1-〔ビス（4-フルオルフエニル）メチル〕ホモ ピペラジ ン
    [0329] NMR (CDC13 ) 5 ； 2.70(m, 2H)， 1.97(br， 1H)，
    [0330] 2.61 (m, 4H)， 2.83(m， 2H)， 2.98(t, 2H)，
    [0331] 4.61 (s, 1H)， 6.86(dd, 4H) , 7.35(m， 4H) c 実施例 15
    [0332] 1-〔4， 4-ビス（4-フノレオルフエニル）ブチル〕ピペラジ ン
    [0333] NHR (CDC13) 6 ； 1.41(m, 2H)， 1.99(m, 2H) ,
    [0334] 2.34(m, 2H) , 2.2〜2.6(m， 8H) , 3.84(s, 1H) , 6.93(dd, 4H)， 7.17(dd, 4H)。
    [0335] 実施例 16
    [0336] l-〔3-(2-ベンジルフエ ノ キシ）プロ ピル〕 -4-〔（2 - ォ キソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕 ピぺラジンの合成 ( B法による）
    [0337] セチル〕ピペラ ジン酢酸塩 （特開昭 62-185068号公報に記載） 407mg (1.50ミ リモル）と 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフエ ノ キシ） プロパン 305 rag (1.00ミ リ モル） をジメチルホルムア ミ ド 4 πιβに溶解し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 276mg (2.00 ミ リモル）を加え 14時間室温で撹拌した。 反応液を水 20m£で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 油出液を水洗、 乾燥後、 濃縮し残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール（50： 1 )〕 精製し、 374mg(86% ) の無色油状物と して表題化合物 を得た。
    [0338] 隱 (CDC13) 5 ； 1.91 (m, 2H) , 2.07(quin, 2H) , 2.2〜2.5(m， 8H) , 3.44(br, 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.58(br, 2H)， 3.96(s, 2H)， 3.98(t， 2H)， 4.10(s, 2H) , 6.84(d, 1H) , 6.89(t, 2H) , 7.0〜7.4(m, 7H)。
    [0339] 実施例 17
    [0340] 1 - 〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔（ 2-ォキ ソ ピロ リ ジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕 ピぺラジン の合成（B法による）
    [0341] 1 - ク 口 ロ アセチル -2-ォキソ ピロ リ ジン 646 mg (4.00 ミ リモル）と 1 - 〔 2- ( 2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピ ペラジン 1 · 18 g (4.00ミ リ モル）をジメチルホルムァ ミ ド 15mJBに溶解し、 その溶液に炭酸力 リ ゥム 828 mg (6.00 ミ リモル） を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液を水 50mfiで希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水洗、 乾燥後、 減圧下濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラ フィ 一〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール (50： 1 )〕 で精製し、 1.36 g (81%)の無色油状物と し て表題化合物を得た。
    [0342] NMR (CDC13) S ; 2.07(quin, 2H)， 2·35〜2·75
    [0343] (m, 10H) , 2.79(t， 2H)， 3.76(s, 2H)， 3.82 (t, 2H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H) , 6.85 (d， 1H)， 6.88(t, 1H) , 7,05〜7.40(m， 7H)。 実施例 18
    [0344] 1 - 〔4，4-ビス（4-フルオルフエ二ル）ブチル〕-4-〔（2- ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル）ァセチル〕 ピぺラジンの合 成（H法による）
    [0345] (2-ォキソ ピロ リ ジン- 1-ィル酢酸 143 mg (1.00ミ リモ ル）、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 208 og ( 1 · 01ミ リ モル） と 1 - ヒ ド ロ キシベンゾ ト リ アゾール 141 rag (1 , 04ミ リモル）をジメチルホルムア ミ ド 3 ίΐ に溶解し てその溶液を室温で 0.5時間撹拌した。 その反応液へ 1-〔4,4-ビス（4-フルオノレフェニル）ブチル〕ピぺラジン 332 mg (1.00ミ リモル） を加え 18時間撹拌した。 得られ た反応液を水 20m£で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後に減圧下濃縮した。 残渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム- メ タ ノール（100 : 1 )〕 で精製し、 426mg(96%)の無色 油状物と して表題化合物を得た。
    [0346] NMR(CDC13) δ ； 2.00(m, 2H) , 2.07(quin, 2H) ,
    [0347] 2.35(br, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 3，43(br， 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.56(br, 2H) , 3.86(t, 1H)， 4.09(s, 2H)， 6.97(m， 4H) , 7.16(ra, 4H)。
    [0348] 実施例 19
    [0349] 1 - 〔2- (2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2- (3,4- ジメ トキシ フエ 二ル） - 2-ヒ ドロ キシェチル〕 ピぺラジ ンの合成（B法及び F法の組合せによる）
    [0350] 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン 14 8mg (0.50ミ リモル） と 3, 4-ジメ ト キシ フエナシルプロ マイ ド 130 mg (0.50ミ リモル） を塩化メチ レ ン 2 mfiに溶 解し、 その溶液に炭酸カ リ ウム 138rag (1.00ミ リモル） を加えて室温で 6時間撹拌した。 反応液から固体を濾 別 し た後、 濾液を減圧下濃縮した。 得られる残渣は 1 - 〔2- (2-ベンジルフ I ノ キシ）ェチル〕 -4-〔（3，4-ジメ トキシフエ 二ル）カルボニルメチル〕ピぺラ ジン を主体 とするものであ り 、 この残渣を直ちにメ タ ノール lOmfi に溶かし、 その溶液に永冷下に水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム 38mg (1.00ミ リモル）を加えた。 氷冷下に 4時間溶液 を撹拌して還元反応を行っ た。 反応液からメ タ ノール を減圧下留去し、 残渣に水 20ιηβを加え、 析出する油状 物を酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー 〔溶出溶 媒 ： ク ロ 口ホルム-メ タ ノール（100 : 1 )〕で精製し 205 me (86% ) の無色油状物と して表題化合物を得た。
    [0351] NMR(CDC13) δ ； 1.60(br, 1H)， 2.49(t, 2H) ,
    [0352] 2.3~2.85(m, 12H) , 2.80(t, 2H) , 3.88(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.04(t, 2H) , 4.67(m, 1H) , 6.75〜7.40(m， 9H)。 E: [- Mass分析（Mつ ： 476
    [0353] 実施例 20
    [0354] 1 - 〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔3-(3，4- ジメ トキシフエ 二ル） -3-ヒ ド ロ キシプロ ピル〕 ピペラ ジンの合成（ E法による）
    [0355] 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕ピぺラジン塩 酸塩 736 mg (2· 00ミ リモル） と 3，4-ジメ トキシァセ ト フ ェ ノ ン 432 mg (2.40ミ リモル） をェタ ノール 10m£に溶解 し、 ホルマ リ ン 0.2mfiを加え 18時間還流した。 冷後 1N- 水酸化ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 析出する油状物 を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後に減 圧下濃縮した。 残渣をエタ ノール ΙΟπιβに溶解し氷冷下 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 114 mg (3.00ミ リモル） を加え 18時間撹拌して還元反応を行っ た。 反応液から溶媒を 留去後、 残渣に水 20πιβを加え、 酢酸ェチルにて抽出す る。 水洗、 乾燥後に溶媒を留去し、 残渣をカラムク ロ マ トグラ フィ ー〔溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム-メタ ノール (200： 1 )〕で精製し、 559mg(57% ) の無色油状物と し て表題化合物を得た。
    [0356] 画（CDC13) S ； 1.86(m, 2H)， 2.4〜2.86(m, 10H),
    [0357] 2.79(t, 2H) , 3.88(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H)， 4.88(dd, 1H) , 7.8i〜7.92(m， 4H) , 7.96(d， 1H)， 7.08〜7.29
    [0358] (m, 7H)。
    [0359] 更に、 本発明の一般式（ I )の化合物の製造法につい て、 前述した如き A法〜 H法を利用 し且つ前記の実施 例 1 、 12、 16、 17、 18、 19、 及び 20の方法に準じて、 以下の実施例 21〜実施例 69の各化合物 （殆んどすベて は油状物であるが、 若干の化合物は結晶性である） を も合成した。 これら実施例で製造された各化合物は、 それら化合物の同定のため、 一般式（ I )に示した基 z 及び基 Yの種類を特定的に参照して、 NMRデータ と共 に後記の表 5乃至表 9 に記载する。
    [0360] ts3
    [0361] O CJ1
    [0362] 表 5
    [0363] Z-N ノ N-Y
    [0364] 実施例 No.
    [0365] (化合物 No.) Z Y NMR (CDC13), δ
    [0366] (2-ォキソピロリジ 2.06(m, 2H), 2，45(br, 4H), 2.58(t, 2H),
    [0367] 21 ン -1-ィル）力ルボ 2.65(br, 4H), 3.77(m, 2H), 3.80(t, 2H),
    [0368] ニルメチル 4.23(s, 1H), 6.95(m, 4H), 7.32(m, 4H)
    [0369] F ノ
    [0370] (2-才キソピロリジ 2.06(quin， 2H), 2.35(m, 4H), 2.43(t， 2H)，
    [0371] 22 ン -1-ィル）ァセチ 3.43(t, 2H), 3.37(m, 4H),
    [0372] ル 3.50(t, 2H)， 3.59(m, 2H), 4.06(s, 2H),
    [0373] 4.25(s, 1H)， 6.99(m, 4H), 7.33(m, 4H)
    [0374] m
    [0375] 表 5(続き） 列 η
    [0376] (化合物 No.) Z Y NMR (CDC13), δ
    [0377] (2-才キソピロ リジ 2.00(m, 2H), 2.06(quin, 2H), 2.39(br, 2H),
    [0378] 23 ン -1-ィ ル）力 ル ボ 2.51(br, 4H), 2.59(t, 2H),
    [0379] ニルメチル 2.65(br, 4H)， 3.74(s, 2H), 3.81(t, 2H), 3.87(t, 1H)， 6.96(m, 4H), 7.15(m, 4H) 2_ォキソピ口リ ジ 2.07(quin, 2H), 2.3〜2.55(m, 6H),
    [0380] 2.76(t, 2H), 3.36(m, 2H),
    [0381] 24 ο )2· (
    [0382] ン _1_ィ ル）ァ セチ
    [0383] 3.4~3.6(m, 4H), 3.97(s, 2H)， 4.06(s, 2H), ル 4.07(t, 2H), 6.84(d, IH), 6.91(t， 1H)，
    [0384] 7.05~7.4(m, 7H)
    [0385] (2-ォキソピ口 リジ 1.94(m, 2H)， 2.07(m, 2H)，
    [0386] 25 ン -1-ィ ル）力 ルボ 2.25〜2.85(m， 12H), 3.77(s, 2H),
    [0387] ニルメチル 3.83(t, 2H), 3.95(s, 2H), 3.98(t， 2H),
    [0388] 6.7~6.9(m, 2H), 6.95~7.4(m, 7H)
    [0389]
    [0390] n O n 表 5(続き） 実施例 No.
    [0391] (化合物 No.) Z Y NMR (CDC13), δ
    [0392] (2-ォキソピロ リ ジ 1.8~1.9(m, 2H), 2.08(quin, 2H),
    [0393] ^)H 2.60(t, 2H), 2.6〜2.8(m, 10H),
    [0394] 26 ン -1-ィ ル）力 ル ボ
    [0395] H3CO nH-(CH2)2- 3.77(s, 2H), 3.82(t, 2H), 3.87(s, 3H),
    [0396] ニルメチル 3.90(s, 3H), 4.88(q, IH), 6.83(d, 1H)，
    [0397] H3co XJ 6.87(dd, IH), 6.96(d, IH)
    [0398] (2-ォキソピ口 リ ジ 1.8~1.97(m, 2H), 2.08(quin, 2H)，
    [0399] 2.44(t, 2H), 2.49(quin, 2H),
    [0400] 27 ン
    [0401] H3CO CH-(CH2)2 - -1_ィ ル）ァ セ チ 2.53~2.78(m, 4H), 3.51(t, 2H)，
    [0402] 3.5~3.6(br, 2H), 3.6〜3.7(br, 2H),
    [0403] ル
    [0404] 3.88(s, 3H)， 3.90(s, 3H)， 4.11(s, 3H),
    [0405] H3C0 4.88(dd, 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.88(dd, IH),
    [0406] 6.94(d, IH)
    [0407] £ssoo/06df/JDd
    [0408] £si/06¾/JDd 63£S OAV一
    [0409]
    [0410] ( ) 9
    [0411]
    [0412] ;
    [0413]
    [0414] £ssoo/oe/lf.G<I
    [0415]
    [0416] t Z 1 表 6(糸冗さ
    [0417]
    [0418] (H9 Ζ,-Τ'Ζ, '(HX 'V VL '(HI 'PP)Z,8'9 z S '(ΙΠ 'P)I8'9 RZ ' 80·， RZ 's)ム 6'S '(HS ( )09'S
    [0419] '(IK )6/S '(HOT 'jq)s s〜s's
    [0420] 1
    [0421] [018： (+H)^ssBj¾-ia]
    [0422] 1
    [0423] (H9 ^YL-VL '(HI 'ΡΡ)60·ム z ff
    [0424] '(HX 'PP)L8"9 '(HI 'P)W9 '(Η3 ¾60· '(Η3 's) 6'S
    [0425] '(HZ 1%) 1'Z '(HT 's)8S'S
    [0426] S '(εΙθαθ)ΗΜΝ u A ('0N呦 3»
    [0427]
    [0428] o n o
    [0429] 7(続き）
    [0430]
    [0431] es
    [0432]
    [0433] t
    [0434] o n
    [0435] 表 7【続き）
    [0436] (化合物 No.) Y n NMR (CDC13), δ
    [0437] 1.63(br， IH), 2.45(br, 2H)， 2.44(dd, 1H)， 2.58(br, 4H),
    [0438] 52 g 2.73(br, 2H), 2.78(t, 2H), 3.78(s, 6H), 3.98(s, 2H),
    [0439] 。 ffi 2
    [0440] 4.09(t, 2H), 4.65(dd, 1H)， 6.37(t, IH), 6.54(d, IH), / o― 6 85(d IH) 6 88(dt IH) 7 llidd IH) 7 13im 6H) 、 "。。 ϋ O一—
    [0441] 0.77(d, 3H), 2.3〜2.9(m， 9H), 2.81(t, 2H)，
    [0442] 53 3.88(s, 3H), 3.90(s， 3H), 3.99(s, 2H)， 4.11(t, 2H),
    [0443] 2
    [0444] 4.19(d, IH), 6.7~6.95(m, 5H), 7.0~7.4(m， 7H)
    [0445] 2.42(dd, 1H)， 2.45(br， 4H)， 2.54(dd, IH),
    [0446] 2.58(br, 4H), 2.89(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3,86(s, 3H),
    [0447] 54
    [0448] 2 3.90(s， 3H), 3.98(s, 2H), 4.09(t, 2H), 4.99(dd, 1H)，
    [0449] 6.69(d, 1H)， 6.85(d, IH), 6.88(dt, 1H)， 7.11(dd, IH), 7.12〜7.29(m, 7H)
    [0450] [El-mass分析 (M+): 506]
    [0451] 7(続き）
    [0452]
    [0453] ο ο
    [0454] _ 売き）
    [0455] 実施例 61
    [0456] 1-〔ビス（4-フルオルフエ ニル）メチル〕-4 - 〔2-〔（3，4 -ジメ ト キシ フエ ニル）カルボニル〕ェチル〕 ピぺラジン の合成
    [0457] 実施例 13で得られた 1-〔ビス（4-フルオルフ：！：ニル） メチル〕 ピぺラ ジンに、 実施例 19の方法と 同様に して (3 , 4-ジメ トキシ フエ 二ル）カノレボニルェチルブロマイ ドを反応させ、 これによ り 、 無色油状物と して表題化 合物を得た。
    [0458] MR(CDC13) 6 ； 2.3〜2.7(br， 8H) , 2.78(t, 2H) ,
    [0459] 2.79(t, 2H) , 3.87(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.69(s, 1H) , 6.65〜6.90(m， 3H)， 6.97(m, 4H) , 7.36(m, 4H)。
    [0460] 実施例 62
    [0461] l-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔3-ヒ ド ロ キシ - 3- ( 2， 3， 4- ト リ メ ト キシ フ X ニル）プチル〕ピペラ ジンの合成 （ G法によ る）
    [0462]
    [0463] l-〔2-(2-ベンジルフヱ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-(2，3，4- ト リ メ ト キシフエ 二ルカルボニル）ェチル〕ピぺラジン の（1.037 g ) を トルエン （ 5m£) に溶かし、 メチルマ グネシ ゥムブロマイ ド（0.94 M， THF溶液 21.3m£)を氷 冷下に滴加した。 永冷下で 1 時間、 室温で 1 晚撹拌し てグリ ニャール反応を行った。 永冷下に水（ 5 m£)を加 えた後、 セライ トを用いて反応液を瀘過した。 濾液を 濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト （ 1 %メ タ ノ ール含有ク ロ 口 ホルム） にて精製し、 標題化合物 1.064 g (74.0% ) を油状物と して得た。
    [0464] NMR(CDC13) δ ； 1.52(s, 3H)， 1.9〜2.7(m, 12H)，
    [0465] 2.76(t, 2H)， 3.84(s, 3H) , 3.86(s, 3H) , 3.89(s,3H) , 3.97(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.66(d, 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89(dt, 1H)， 7.09〜7.27(m， 7H) , 7.40(d, 1H)。
    [0466] 実施例 62の方法と同様にして下記の実施例 63及び 64 の化合物を合成した。
    [0467] 実施例 63
    [0468] 1-〔2-(2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕-4-〔2-ヒ ド ロ キシ - 2- (2， 3 , 4-ト リ メ トキシ フエ 二ル）ブチル〕ピペラ ジン
    [0469]
    [0470] NMR(CDC13) δ ； 0.70(t, 3H) , 1.62(dq, 1H) 2.03 (dq, 1H)， 2.15〜2.5 (br， 8H)，
    [0471] 2.54(d, lH) , 2.70 (t , 2H) , 3.07 (d, 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H)， 4.02 (t, 2H) , 7.62 (d, 1H)， - 7.81 (d, 1H)， 7.87(dt , 1H) ,
    [0472] 7.06〜7.33 (m， 8H)。
    [0473] 実施例 64
    [0474] 1-〔2- (2-ベンジルフエ ノ キシ）ェチル〕- 4-〔3-ヒ ド ロ キシ -3- (2, 3，4- ト リ メ ト キシ フエ ニル）ペンチル〕 ピぺ ラジン
    [0475]
    [0476] 隱（CDC13 ) S ； 0.72(t , 3H) , 1 · 35〜 1 · 85 (br， 2H)
    [0477] 1.76 (dq, 2H) , 1.95〜2.07 (m， 2H) ,
    [0478] 2· 07〜 2.37(br, 4H) , 2.37〜2.7 (br， 4H) , 2.76(t, 2H) ,3.82(s, 3H) , 3.86 (s, 6H) , 3.97(s， 2H) , 4.08 (t , 2H) , 6.66 (d， 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89 (dt , 1H)，
    [0479] 7.08〜7.28(m, 7H) , 7.37 (d, 1H)。
    [0480] 8 挲
    [0481] t
    [0482] V)
    [0483] Tiiベ ^ C 、： Π暂 ？,99 ^ 99呦 : I 卜
    [0484] οο
    [0485] ( )
    [0486] (H9 '^！ ム〜^!：'ム '(HX WLO'L
    [0487] ΐ19 ' 6'9~08'9 '(Ηΐ lVV)L -f ΉΖ 'き' ΉΖ ^)9Q'£ 30 HO
    [0488] m 's)68"8 '(Η8 <s)98"8 '(HT ^V)L0' 'ίΉΖ ^G^Z-LfZ εΗ00- V-HO-2HO- 99
    [0489] '(m '∞)Li*s~s9'z '(in '^) d'z m ' v)f 'z
    [0490] '(HI'PP S'S '(HI 'ΡΡ)εδ"δ '(HS 'Ρ)60'Τ R£ 'Pi O'I
    [0491] S '(εΙθαθ) HHN A
    [0492]
    [0493] d o £SS00/06d7JiOd 6ε
    [0494] o
    [0495]
    [0496] A-N N-Z
    [0497] 、ε(ζΗ0)
    [0498] 6
    [0499] 表 9(続き) 実施例 No.
    [0500] (化合物 No.) Z Y NMR (CDCI3), δ
    [0501] 1.82(m， 2H), 1.92(quin, 2H),
    [0502] /0-(CH2)2- 2.75~2.87(m, 6H), 2.94(t， 2H), 2.99(t, 2H),
    [0503] 69 3.13(t, 2H), 3.87(s, 3H)， 3.89(s, 3H),
    [0504] 4.26(t, 2H)， 4.91(t, IH), 6.81~6.90(m, 3H), 6.96(d, 1H)， 7.37(t, IH), 7,42~7.51(m, 3H),
    [0505] 7.78~7.81(dd, IH), 8.23~8.26(dd, IH)
    [0506] 製剤例 1
    [0507] 実施例 Πの化合物 1重量部、 乳糖 2. 7重量部、 コ一 ンスタ ーチ 0 . 8重量部、 ポリ ビニルピロ リ ドン 0 . 05重 量部を混合し、 その混合物にエタ ノールを加えてから 常法で造粒し、 さ らに乾燥、 整粒した。 得られた顆粒 に 0 · 5 % (重量） のステア リ ン酸マグネシウムを加えて 混合後、 常法によ り圧縮成形して 1錠 l O O mgの錠剤と した。
    [0508] 産業上の利用可能性
    [0509] 以上のよう に、 本発明による式（ I )の化合物は、 そ れの急性毒性が低く、 しかも前記の試験例から明らか なよう に、 哺乳動物の脳の神経細胞内へのカルシウム イオンの取込みを抑制する活性をもつので虚血状態下 の脳細胞を保護して脳虚血部の細胞壊死を抑制する作 用を有する。 また脳血管の収縮を抑制する活性をもつ ので脳循環障害を改善する作用を示す。
    [0510] 更には、 本発明による式（ I )の化合物は前記の試験 例から明らかなよう に、 低圧下の酸素不足の条件を負 荷するこ とで惹起された脳ァノ キシァ状態の哺乳動物 の生存時間を延長する こと から、 脳ァノキシァから、 動物の生命を保護する作用を有するものであ り、 そ し てこのことから、 本発明化合物は脳への酸素の烘給を 促進し、 脳の無駄な酸素や A TP消費の減少あるいは脳 のエネルギー代謝や循環を改善している こ とが考えら れる。 それ故、 本発明によれば.、 脳機能の障害を受け た患者に投与する時には、 脳機能の障害を改善する医 療剤と して有用である と期待される化合物を提供でき る。
    权利要求:
    Claims

    の 範 囲
    般式（ I )
    (CH2)m、 Ra
    Z-N N-Y ( I )
    ノ
    請
    〔式中、 mは 2又は求 3 の整数であ り、 Ra及び Rbは互い に同じかまたは異なってもよ く、 夫々 に水素原子又は 炭素数 1〜 6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基で あ り、 Z と Yは互いに同一ではなく、 Zは次式
    (式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R1はべンジル基、 ハロゲン置換されたべンジル基、 フヱニル基、 炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素 数 1〜 6 のアルコキシ基であ り、 R2及び R3は互いに同 じかまたは異なってもよ く、 夫々 に水素原子又はハロ ゲン原子である） で示される置換されたフヱ ノキシァ ルキル基又は次式
    (式中、 P は 0 〜 3の整数であ り、 2つの R7は互いに 同じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子又はハ ロゲン原子である） で示される ω , ω -ジフエニルアル キル基又は次式
    (式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 2つの Rsは互いに 同 じかまたは異なってもよ く 、 夫々 に水素原子、 ノヽロ ゲン原子、 ヒ ドロ キシ基又は炭素数 1 〜 S の直鎖状あ るいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 6 のアルコ キシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル 基又は次式
    (式中、 t は 1 〜 4の整数であ り、 、 R2及び R3は夫 々 に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -フエニルアルキル基であ り ； さ らに Υは水素原子 又は（Ci〜C8)アルキル基又はヒ ドロ キシ（(^〜C6)ァル キル基又は（ 〜 C6 )アルコ キシカルボニル（ 〜 ）ァ ルキル基又は次式 の 2-ォキソピロ リ ジノ - 1-ァセチル基又は次式
    の 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1 -カルボニルメチル基又は次 式
    (式中、 R4、 Rs及び R6は互いに同じでも異なってもよ く 、 夫々に水素原子又は（(^〜 ）アルコキシ基である が但し R4、 R s、 はすべて同時に水素である こと がな い）の置換されたベンジル基又は次式
    (式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは前 記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒ ドロキシ- ω -フ ェニルアルキル基又は次式
    (式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子である） で示される ω， ω -ジフエニルァ ルキル基又は次式
    (式中、 r は 0〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び ^は前 記と同じ意味をもつ） で示される置換されたべンゾィ ル基あるいは置換されたベンゾィルアルキル基又は次 式 一
    (式中、 rは 0〜 2 の整数であ り、 Rc、 Rd及び Reは夫 々 に水素原子又は 〜 Cs )アルコ キシ基又はハロゲン 原子であ り、 Rf は水素原子又は（(^〜 ）アルキル基で あ り、 但し Rf がアルキル基の時には r はゼロであるが しかし r が 1 〜 2 の整数である時には Rc、 Rd及び Reの う ちの何れか 2つ又は 3つが同時に 〜 ）アルコ キ シ基である こ と がない） で示される ω -ヒ ドロ キシ - ω -置換フヱニルアルキル基又は次式
    (式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R*、 Rh、 及び Rjは 夫々 に水素原子、 ヒ ドロキシ基、 アルキル基 又は（ 〜 ）アルコキシ基であるが、 伹し qが 1であ る時には R£、 Rh及び Rjのう ちの少な く とも 1つはヒ ド 口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベン ジル基又は置換フヱネチル基又は次式
    (式中、 q は 1〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に前記と同じ意味をもち、 Rkは（ 〜 ）アルキル基 である）で示される ω -ヒ ドロキシ - ω -アルキル- ω -フ ェニルアルキル基である〕 で表おされる Μ-置換ピペラ ジン誘導体、 またはそれの酸付加塩。
    2. 次式 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は水素原子であって且つ Y1は水素原子 2-ォキソ ピロ リ ジノ -1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される請求 項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    3. 次式
    〔式中、 η は 2 〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は水素原子であって且つ Υ2は次式
    (式中、 R4、 Rs及び Rsは互いに同じかまたは異なって もよ く 、 水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    4. 次式
    〔式中、 nは 2 〜 4の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り 、 R2及び R3は水素原子であって且つ Y3は次式
    (式中、 R4、 Rs及び Reは同じでも異なってもよ く 、 水 素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示される 請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    5 . 次式 ( 1 -4)
    〔式中、 Pは 0〜 3の整数、 R7は水素原子又はハロゲ ン原子であ り且つ Y4は水素原子又は 2-ォキゾ ピロ リ ジ ノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1 -カルボ二 ルメチル基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換 ピペラジン誘導体。
    6 . 次式
    〔式中、 nは 2〜 4の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であって， R2及び R3 は夫々 に水素原子又はハロゲン原子である力、、 若し く は R1はフエニル基であ り、 また R2及び R3は夫々に水素 原子である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピペラ ジン誘導体。
    7. 次式
    〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り 、 R2及び R3は夫々 に水素原子であっ て且つ Ysは ( 〜 Cs )アルキル基、 ヒ ドロ キシ 〜 Cs )アルキル基 又は 〜C6 )アルコ キシカルボ二ル（ 〜CS )アルキル 基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジ ン誘導体。
    8. 次式
    〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル基であ り、 R2 及び R3は夫々 に水素原子又はハロゲン原子であって且 つ Ysは次式
    (式中、 q は ：！ 〜 2 の整数であ り、 R4、 Rs及び R6は夫 々 に水素原子又はメ ト キシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    9 . 次式
    〔式中、 nは 2 〜 4の整数であ り、 R1はアルキル基又 はアルコキシ基又はべンジル基であ リ、 R2及び R3は夫 々 に水素原子であって且つ Y7は水素原子又は次式
    (式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である） の基であるが伹 し R1がべンジル基の時には Y7は水素原子であることが ない〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘 導体。
    10 . 次式
    〔式中、 mは 2又は 3の整数であ り、 nは 2〜 4の整 数であ り、 2つの R8は夫々 に水素原子又はハロゲン原 子であって且つ Y7は水素原子又は次式 -(CH2
    (式中、 qは 1〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び R6は夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    11. 次式
    〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R1はベンジル基又 はハロゲン置換されたべンジル基であ り、 R2及び R3は 夫々 に水素原子であ り且つ Y8は次式
    (式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子である）の基である〕で示される請求項 1 記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    12. 次式
    ( I -11) 〔式中、 mは 3 の整数であ り、 p は 0〜 3 の整数であ リ、 R7は水素原子又はハロゲン原子であ り且つ Y3は水 素原子であるか又は次式
    (式中、 R4、 Rs及び Rsは夫々 に水素原子又はメ トキシ 基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置 換ピペラジン誘導体。
    13. 次式 ( 1 -12)
    〔式中、 mは 3の整数でぁ リ、 nは 2 ~ 4の整数であ リ、 R1はべンジル基であ り 、 R2及び R3は水素原子であ リ且つ Y7は水素原子又は次式
    (式中、 qは 1 ~ 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に水素原子又はメ 卜キシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    14. 次
    〔式中、 tは 1〜4の整数であり、 R1. R2及び R3は同じでも 異なっていてもよく、 水素原子又はメ トキシ基であり且つ Y1は水素原子、 2-ォキソピロ リジノ - 1-ァセチル基又 は 2-ォキソ ピロ リ ジノ - 1-カルボニルメチル基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    15. 次式
    〔式中、 p は 0〜 3 の整数であ り、 q は 1〜 2 の整数 であ り、 R4、 Rs及び R6は同じでも異なってもよ く 、 水 素原子又はメ 卜キシ基であ り、 R7は水素原子又はハロ ゲン原子を示す〕 で示される請求項 1 記載の N-置換ピ ペラジン誘導体。
    16. 次式
    〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は夫々 に水素原子であ り且つ Y1Qは次 式
    (式中、 r は 0〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは水 素原子又は（ 〜(：6)アルコキシ基である） の基、 ある いは Υιηは次式
    (式中、 r は 0〜 2の整数であ り、 R Rd及び Reは夫 々 に水素原子又は（(^~ )アルコキシ基、 特にメ トキ シ基又はハロゲン原子であ り、 R£は水素原子又は （ 〜(： ε )アルキル基であ リ、 但し Rf がアルキル基の時に は rはゼロである）の基であるか又は Y1。は次式
    (式中、 gは 1〜 2の整数であ り、 R£、 Rh及び Rjは夫 々 に水素原子、 ヒ ドロキシ基又は（Ci〜 ）アルキル 基又は 〜 ）アルコキシ基、 特にメ トキシ基であ る） の基である〕 で示される請求項 1記載の N-置換ピ ペラジン誘導体。
    17. 次式
    〔式中、 η は 2〜 4の整数であ り、 Ra及び Rbは夫々 に (Cx〜 Cs )アルキル基であ り、 R1はベンジル基であ リ、 R2及び R3は夫々 に水素原子であ り、 且つ Y7は水素原子 又は次式
    (式中、 q は 1 〜 2の整数であ り、 R4、 Rs及び Rsは夫 々 に水素原子又はメ トキシ基である）の基である〕で示 される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    18. 次式
    〔式中、 n は 2〜 4の整数であ り、 R1はべンジル基で あ り、 R2及び R3は夫々 に水素原子であ り、 Y11は次式
    (式中、 qは 1 〜 2の整数でぁ リ、 R4、 Rs及び Rsは水 素原子又は（ 〜 CE )アルコキシ基、 特にメ トキシ基で あ り、 Rkは（Ci〜 Cs )アルキル基である）の基である〕で 示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。
    19. 次式
    〔式中、 P は 0〜 3 の整数であ り、 R7は水素原子又は ハロゲン原子であ り且つ Y12は次式
    5
    (式中、 rは 0 〜 2の整数であり、 R4、 Rs及び Reは水 素原子又は（ 〜^)アルコキシ基、 特にメ トキシ基で ある）の基である〕で示される請求項 1記載の Ν'-置換ピ ペラジン誘導体。
    20. 次式
    ( I -19)
    〔式中、 n は 2〜 4 の整数であ り且つ Yaは水素原子又 は（ 〜 C4 )アルキル基又は次式
    (式中、 qは 1 〜 2の整数であ り、 ITは水素原子又は 〜C4)アルコ キシ基でぁ リ且つ 及び Rw は夫々 に ( 〜 ）アルコ キシ基である） の ω -〔3,4-ジ 〜C4) アルコ キシ-又は 2， 3， 4-ト リ（ 〜 C4 )アルコ キシ-フエ ニル〕 - ω -ヒ ドロ キジ-アルキル基である〕 で示される 〔（2-ベンジルフエ ノ キシ）アルキル〕 -4-Ν-置換 又は非置換ピぺラジンである請求項 1記載の化合物。
    21. 請求項 1記載の一般式（ I )の化合物を有効成分と して含有する脳機能障害改善剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-11-15| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
    1990-11-15| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE DE FR GB IT |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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